黄药师为了找寻女儿，打破誓言离开桃花岛，在太湖归云庄发现了黄蓉、郭靖，以及为救杨康而来的梅超风。随后黄药师将陆乘风重收门下，授予“旋风扫叶腿法”，以便恢复行走，并准许其传授桃花岛武功给陆冠英。并得知武眠风已死，黄药师吩咐梅超风找寻《九阴真经》和将其他弟子及家属带至归云庄。
黄药师觉得郭靖是洪七公的弟子，因为郭靖打败了自己徒弟，他觉得非常气愤，并出手攻击郭靖，但此时黄蓉跳入太湖之中要挟，黄药师因而作罢。
后来，郭靖在“北丐”洪七公陪同下，欧阳克在叔父(实际是亲生父亲)“西毒”欧阳锋的陪同下，来到桃花岛向黄蓉求婚，黄药师无法决断，便出了三道题目，以便择优选婿。郭靖在“北丐”洪七公和周伯通协助下赢得黄蓉。
在临安府牛家村，黄药师从沙通天、彭连海、杨康等人手中救下了陆冠英、程瑶迦、傻姑。虽然他饶过沙通天等人性命，但逼迫他们从自己的胯下钻过。尹志平却宁死不从，并辱骂黄药师，但黄药师因讨厌仁义礼法而放过他们。随后为互相只认识了先后两天的徒孙陆冠英和程瑶迦主婚。
后来“全真七子”被裘千丈欺骗，误以为周伯通被黄药师所杀，因而这七个人在牛家村内与黄药师展开激烈交战，黄药师的功夫着实了得，在“全真七子”的拿手绝学“天罡北斗阵”围攻之下，仍然能凭“落英神剑掌”等高超武功，以一敌七维持平手局面。
但欧阳锋的突然出手，导致谭处端被杀、梅超风受重伤。随后“江南七怪”赶到，黄药师决心为梅超风报仇，而准备杀死“江南七怪”。因郭靖、黄蓉的出现而作罢，并出手为受伤的郭靖治好了伤。随后从黄蓉的推断中得知傻姑正是其已故弟子曲灵风之女，因而收下并传授武功。
第二次华山论剑时，黄药师的“桃华落英掌”至“奇门五转”多套掌法下，在三百招内无法击倒郭靖，自认落败；后来逆练《九阴真经》的欧阳锋突然出现，黄药师运起“弹指神通”，哪知欧阳锋此时心智大乱，武功变得怪异无伦，只见他一口咬住黄药师的食指，无奈之下，连黄药师只得默认他“武功天下第一”。
郭靖、黄蓉参与完“华山论剑”之后，由黄药师主持二人成婚，三人遂在桃花岛归隐，黄药师性情怪僻，不喜热闹，与女儿女婿同处数月，不觉厌烦起来，留下一封书信，要另寻清静之地闲居，径自飘然离岛?。
经过江南陆家庄时，黄药师使用“弹指神通”，轻松制服了“赤练仙子”李莫愁，并破了她的“冰魄银针”，顺道救了程英，收她当关门弟子。
后来程英、杨过、陆无双遭遇李莫愁，黄药师便出手帮助他们解围。黄药师与杨过一见如故，并愿意收杨过为徒，好让杨过与小龙女在一起。杨过不愿屈服于礼法，这点深得黄药师赞同。后来李莫愁说黄药师不仅以大欺小，还以多欺少，黄药师不愿与她相争，后来便传授杨过“弹指神通”，与杨过谈心后离去?。
在郭襄十六岁生日之际，黄药师利用“弹指神通”打死霍都，并与杨过一同来到英雄大会的比武台。随后杨过使用自创的“黯然XiaoHun掌”与黄药师一同赶跑彭连虎等人，并随后从黄药师口中得知世并无“南海神尼”。
蒙古大军围困襄阳，郭襄被金轮法王所抓，黄药师、一灯、周伯通相助郭靖与黄蓉守城。黄药师摆下“奇门术数二十八宿大阵”与蒙古大军周旋，后来杨过赶到，击败金轮法王，射杀蒙古大汗蒙哥，从而解了襄阳之围。
后黄药师与众人准备去华山祭拜洪七公、欧阳锋，恰逢一群庸人争夺天下第一，赶跑他们之后黄药师等人重新确立天下五绝，黄药师仍为“东邪”。